结节性多动脉炎

流行病学：结节性多动脉炎不是一种常见病，但确切的发病率尚不清楚。英国的一个流行病研究报道，结节性多动脉炎的发病率为4.6/100万，美国Minnesota州报道的发病率为9/100万，但在美国Alaskan的Eskimo人群的乙肝患者中结节性多动脉炎的发病率明显增高，达77/100万。结节性多动脉炎在男性较为多见，男女的发病率之比约为2∶1。它可发生于任何种族和任何年龄(从儿童到老年人)，平均发病年龄为40～60岁。

病因：本病病因可分为两类，一类是大多数结节性多动脉炎的病因仍不清楚。另一类是，有一部分结节性多动脉炎(约占1/3)的发生与乙型肝炎病毒感染有关。随着乙肝疫苗的应用，与乙肝感染相关的结节性多动脉炎患者在逐渐减少。引起结节性多动脉炎的其他原因可能有人免疫缺陷病毒感染、巨细胞病毒感染、副病毒B₁₉等。但目前都无直接的证据证明这些因素可引起结节性多动脉炎。实验动物的血管壁对各种抗原致敏发生内皮下玻璃样坏死。其机理是免疫复合物(IC)在血管壁沉积，它激活补体引起炎症。激活补体成分吸引多形核白细胞在吞噬沉积的免疫复合物同时释放溶酶体酶损伤动脉壁。IC动脉炎的发生发展与IC的持续存在、大小及遗传素质有关。病毒在血管内膜中生长，局灶化也可引起动脉炎，如巨细胞病毒和风疹病毒。本病亦可为药物引起的高血压和单侧肾切除的高血压所引起。

发病机制：

    1.结节性多动脉炎的血管损伤的机制目前也并不十分清楚。部分与乙肝病毒感染相关的结节性多动脉炎，乙肝病毒抗原诱导的免疫复合物能激活补体，诱导和活化中性粒细胞引起局部的血管炎症损伤。

    (1)细胞因子在结节性多动脉炎的发病机制中起重要作用。结节性多动脉炎患者外周血清中α-干扰素、白细胞介素-2、α-肿瘤坏死因子、白细胞介素-1等的水平均明显升高。它们能诱导黏附分子(LFA-1、ICAM-1和ELAM-1)的表达，从而使中性粒细胞易与血管内皮细胞接触，以及诱导血管内皮细胞的损伤。另外，结节性多动脉炎患者血清中常可检测到抗血管内皮细胞抗体。抗内皮细胞抗体可直接作用于血管内皮细胞表面，通过抗体依赖的细胞毒的作用介导血管内皮的损伤。

    (2)免疫组化研究发现结节性多动脉炎患者炎症部位有大量的巨噬细胞和T淋巴细胞(主要为CD4 )浸润，这些T细胞表达大量的淋巴细胞活化标记，如IL-2、HLA-DR抗原等，提示T细胞介导的免疫机制在结节性多动脉炎的发病过程中起一定作用。

    无论是细胞因子、抗内皮细胞抗体还是T细胞介导的免疫机制都不是结节性多动脉炎所特有的，也见于其他系统性血管炎如韦格纳肉芽肿、Churg-Strauss综合征等。

    2.病理

    (1)结节性多动脉炎的病理一般表现为中、小肌动脉的局灶性的血管全层的坏死性炎性损伤。很少累及微小动脉和小静脉。病变好发于血管分叉处。机体的任何部位的动脉均可受累，但通常很少累及肺及脾脏动脉。急性期血管炎症损伤的特点主要表现为纤维素样坏死和多种细胞的浸润，浸润细胞主要为多形核白细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞。正常血管壁的结构被完全破坏(图1)，同时可见有动脉瘤和血栓形成。

    (2)结节性多动脉炎病理改变的另一特点是同一患者活动性病变和已愈合的血管损伤可同时存在(图2)。要确定不同器官的受累情况很困难，因为在很多的研究中病人的来源差异很大。在尸检病例报告中，结节性多动脉炎患者肾脏和心脏受累大约占70%，肝脏和胃肠道受累约占50%，外周神经受累也占50%，肠系膜受累占30%，骨骼肌受累占30%，中枢神经系统受累占10%，而皮肤受累发生率变异较大(从2%～50%)(图3，4)。

临床表现：1866年，Kussmaul和Maier首次描述了本病的经典型。除经典型外，还有两个变异型。本病可发生于任何年龄，但好发于中年男性，男女之比为4.5∶1。婴儿的结节性多动脉炎类似皮肤黏膜淋巴结综合征。

    1.经典型

    (1)皮肤损害：为沿动脉走向的痛性、红斑性皮下结节，黄豆大小或更大。多见于四肢，偶可累及躯干、头面部。结节中心可发生坏死，形成溃疡。此外，尚有红斑、水疱、风团、紫癜和网状青斑等。皮损呈多形性。结节常在网状青斑基础上发生或周围绕以网状青斑。可持续数天至数月。

    (2)系统损害：患者常有不规则发热、多汗、乏力、肌肉及关节疼痛。肾脏最常受累，表现为肾小球肾炎，但主要是肾中小动脉受累。胃肠道受累有恶心、呕吐、腹痛、出血、穿孔和梗死。心脏受累引起充血性心力衰竭、心包炎、传导阻滞和心肌梗死。中枢神经系统的最常见表现为脑血管意外。周围神经受累表现为运动和感觉混合障碍的多发性单神经炎。眼受累出现眼血管炎、视网膜动脉瘤、视乳头水肿和萎缩。尿毒症和高血压并发症是死亡的主要原因。

    2.良性皮肤型  只有皮肤损害，而无全身症状或症状轻微。皮损为双侧孤立性或多发性小腿结节，伴有疼痛和溃疡形成。常见网状青斑改变。

    3.显微镜下型  皮损为片状出血和溃疡，一般无网状青斑及结节。

鉴别诊断：

    1.结节性多动脉炎与显微镜下多血管炎、韦格纳肉芽肿病和Churg-Strauss综合征等其他类型的系统性血管炎有许多相似的临床表现，需要鉴别诊断。显微镜下多血管炎与结节性多动脉炎最主要的区别是有无微小动脉(arterioles)、小静脉或毛细血管的受累。当有这些小血管受累存在时，即使伴有中等大小的动脉损伤存在，诊断应考虑为显微镜下多血管炎。另外，显微镜下多血管炎肾小球受累是其特征性表现之一，而结节性多动脉炎一般无肾小球的病变。韦格纳肉芽肿是一种中、小血管受累的坏死性血管炎，但也可累及微小血管。病理表现可见有肉芽肿形成的特征性改变，而结节性多动脉炎一般无肉芽肿形成。另外，在韦格纳肉芽肿中多为胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体阳性，而结节性多动脉炎一般为抗中性粒细胞胞浆抗体阴性。Churg-Strauss综合征是一种以小血管受累为主的坏死性血管炎。其病理改变也有肉芽肿形成的特征。在临床以嗜酸性粒细胞增多及哮喘为特征性表现且抗中性粒细胞胞浆抗体常阳性，这些特点易与结节性多动脉炎相鉴别。

    2.另外，许多疾病如胆固醇性栓塞、败血症、感染性心内膜炎、左房黏液瘤及肿瘤等与结节性多动脉炎都有相似的临床表现，必须与之相鉴别(表2)。

治疗：

    1.皮质类固醇激素  为首选药。一般来说，受累系统越多，剂量也越大。常用泼尼松，50～100mg/d，取得疗效后逐渐减至维持量。

    2.免疫抑制剂  如环磷酰胺、硫唑嘌呤等可单独或与激素合用。其他药物如氨苯砜、吲哚美辛(消炎痛)、阿司匹林、磺胺吡啶等也可试用。

    3.中药雷公藤、昆明山海棠内服对良性皮肤型疗效很好。

预后：结节性多动脉炎的预后取决于是否有内脏和中枢神经系统的受累及病变的严重程度。未经治疗的结节性多动脉炎的预后相当差，其5年生存率小于15%。单用激素治疗5年存活率为48%～57%。近年来由于激素及细胞毒药物的联合应用，生存率有明显的提高。大多数的研究表明5年生存率在50%～80%之间。Lhote  F等报告41例有乙型肝炎感染的结节性多动脉炎患者用激素加抗病毒及血浆交换治疗后10年的存活率为83%(图6)。多数患者死亡发生于疾病的第1年。引起死亡最常见的原因是由于诊断不及时导致血管炎病变本身未能得到控制，另一个常见的原因是免疫抑制剂的使用引起的严重感染。

    一般认为，如果患者的年龄在50岁以上，尿蛋白每天大于1g，肾功能不全，以及有心脏、胃肠道或中枢神经系统受累则病死率明显升高。但有外周神经系统受累如多发性单神经炎并不引起病死率的增加。

    结节性多动脉炎的复发率比显微镜下多血管炎的复发率要低，一般为10%。复发时的表现与最初的临床表现较为相似。

预防：

    1.合理应用抗生素、预防发生过敏反应。尤其对高敏体质人群。更应注意避免各种致敏因素。

    2.对乙肝感染或患者，应积极对症治疗。对高危人群应及时注射乙肝疫苗，以预防引发本病。